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香港慱彩网三肖中特期期准:外周血實時分子診斷與腫瘤的個體化精準醫療

本期演講嘉賓

三肖中特三码中特 www.bpxso.icu 劉毅

助理研究員

軍事醫學科學院附屬醫院(解放軍307醫院),全軍腫瘤中心,腫瘤學研究室,307-青藤轉化醫學中心,分子診斷項目負責人 。發表SCI及核心期刊論文20余篇,參編專著3部。

摘要:根據腫瘤的分子分型進行個體化治療是腫瘤精準醫療的精髓,然而腫瘤處在不斷的發展變化過程之中,實時檢測就顯得尤為重要,組織活檢雖然說是分子分型的首選,但是它的獲取非常困難,在無法獲得組織的時候,外周血中ctDNA和CTC就能夠成為良好的補充。ctDNA的優勢是檢測會非常方便,但很難確定是否是腫瘤來源,而CTC的檢測雖然相對困難,但是在其上面可以實現的分子分析的種類卻非常多。總的來講,以上檢測手段各具優缺點,如果能將其合理的結合起來來使用使它們互為補充,就會為患者提供更加全面的信息,從而使得患者的個體化治療變得更加精確。

事實上,精準醫療的概念早在幾年前就已經有人提出了。美國NIH(美國國立衛生研究院)對于精準醫療的定義是在疾病的預防和治療過程中要考慮到個體在基因、環境以及生活等方面的個體差異,其中關鍵的一點就是基因方面的差異。另外,我們也注意到NIH專門為精準醫學設立了一個近期目標,那就是癌癥,具體涉及靶向藥物的創新性臨床試驗、聯合治療的使用、如何克服藥物的耐藥等。

其實,NIH之所以將癌癥作為精準醫療的近期目標,是因為癌癥是最具異質性的人類疾病,不同的癌癥患者之間,甚至在同一患者的腫瘤不同部位之間都存在著廣泛的異質性,而且具有不同的分子特征,只有精確的了解這種差異,所謂的個體化精準醫療才會成為可能。

腫瘤精準醫療探索

以肺癌為例,從最初的KRAS到EGFR,再到最近的ALK、BRAF,以及C-MET等,我們對于腫瘤發生發展過程中的這些驅動基因有了不斷深入的認識和理解,以這些驅動基因為靶標而設計的一些藥物,展現出了非常有效的治療效果。因此,關于癌癥的精準治療,NCI(美國國家癌癥研究所)是這樣定義的,根據患者腫瘤的特定的基因異常來研發獨特的個體化治療策略。然而,腫瘤還有一個非常重要的特征,也就是它的異質性是不斷在發生動態變化的,也是腫瘤目前治療所面臨的重要挑戰。

在腫瘤的實際治療過程中,很多患者都會經歷很多線的治療,每一次疾病的進展代表的其實都是患者腫瘤在異質性方面的改變,嚴格來講只有取到患者進展之后的腫瘤組織,并對其進行相應分析才有可能為患者的后續治療制定更加精確的治療方案 。然而遺憾的是,臨床常規通過CT或B超引導下組織穿刺活檢是個非常痛苦的過程,很多患者很難以接受。但是,相比較而言,外周血的獲取則要容易的多,在外周血中有來自于腫瘤的游離的核酸,也有來自腫瘤的循環腫瘤細胞CTC,它們都是非常適合進行實時動態檢測的樣品。

采用ctDNA檢測基因突變

在ctDNA方面,研究發現,采用ctDNA檢測EGFR突變,陽性患者使用TKI藥物的有效率高達70%以上,只不過,陰性患者仍然還有較高的有效率,這提示在這些結果中可能還存在一些假陰性的結果。針對這樣的結果,進一步分析其原因,在外周血中腫瘤來源的細胞或DNA含量一般來說比較少,而且其中混有大量正常的細胞或游離的一些DNA,這使得陽性結果不容易檢出。相應的,具體的解決策略也分為兩個方面:其一,進一步提高檢測方法的敏感性;其二,提高樣品中腫瘤來源核酸或細胞的比率,在這方面,CTC可能是其中的一個解決方案。關于第一個方面,近年來不斷發展微滴式數字PCR就可以實現對檢測標本的絕對定量,而檢測的敏感度可以高達0.01% 。近年來,我們看到將該技術應用外周血中標本的突變檢測,不管是乳癌患者的PIK3CA突變檢測,還是肺癌的EGFR突變檢測方面均取得了非常好的效果,顯示出了良好的應用前景。

那么,我也和醫藥企業的創新中心合作,建立了一個自主的ddPCR方法,該方法的敏感性可以達到0.04%,在跟組織學結果的對比中取得了非常好的效果,而我們近期也把這樣一個技術應用到了胸水標本的檢測里面,也是取得了很好的檢測結果。另外關于外周血標本的工作也在進行之中。

CTC是后續各種分析的源頭之水

CTC的發生和出現是腫瘤發生轉移的關鍵步驟,一方面它代表了原發灶的腫瘤浸潤進入血管的轉移能力,另一方面它也代表了遠端形成轉移灶的潛能。因此,CTC的出現是一個不良預后的指標,同時,CTC還被認為是一種液體活檢的工具,可以通過它對患者進行實時的分子分型 。那么,CTC檢測的主要理論依據主要是因為90%以上的惡性腫瘤都是上皮來源的,而這種類型的細胞與血液系統的細胞,有著截然不同的基因表達譜和生物學特性,正是利用這種差別從而將這些細胞與血液系統的細胞分離開。

在所有的CTC檢測技術中,唯一通過美國FDA以及我國CFDA批準的用于臨床的是CellSearch系統,軍事醫學科學院附屬醫院作為牽頭單位曾參與了這個系統的國內注冊實驗,在中國人群中再次證實了CTC強大的預后價值。而在CTC的分型方面,我們發現,相比于組織學的HER2狀態,CTC的HER2表達與抗HER2藥物治療療效的相關性更好。近期的另外一項研究再次驗證了上述結果同時還發現組織學HER2和CTC HER2的檢測時間間隔越長組織學和CTC HER2之間出現不一致的比率就會越高,這進一步提示了實時動態檢測的必要性。

當然,Cellsearch只是第一代的CTC檢測技術,本身也還是存在一定的缺陷和不足,這些正是新一代的CTC檢測技術力圖解決的問題,其中最具代表性的就是CTC-chip技術,由哈佛的研究團隊研發的。相比于CellSearch技術來說, CTC-Chip技術的整個細胞檢出率有了明顯的提升,通過這個技術,也可以實現肺癌患者的EGFR突變,從檢測的效果上來說要優于ctDNA的結果。近期,哈佛的團隊又對這個技術做了進一步改進,使得檢出效率有了進一步的提升,后續分析更方便,改進之后的技術可以實現CTC的體外培養并將其用于體外的藥敏實驗,尋找潛在的藥物組合或研究藥物耐藥的機制 ,這樣的技術也可以針對CTC開展各種各樣的實驗,對參與腫瘤轉移的機制進行深入的了解,為未來的藥物研發提供依據。

正是由于CTC這樣的應用前景使得CTC相關的技術受到了越來越多的關注。之所以這樣,是因為CTC是后續各種分析的源頭之水,只有拿到數量和質量完全合格的CTC,后續的各種免疫分型、原位雜交、突變、表達以及基因組的測序分析等等才會成為可能,也只有這樣,才能夠實時的指導腫瘤患者的個體化精準醫療,并且深入的了解腫瘤的內在機制。而這正是CTC研究的未來,也是這個領域最吸引人的地方。

根據腫瘤的分子分型進行個體化治療是腫瘤精準醫療的精髓,然而腫瘤處在不斷的發展變化過程之中,實時檢測就顯得尤為重要,組織活檢雖然說是分子分型的首選,但是它的獲取非常困難,在無法獲得組織的時候,外周血中ctDNA和CTC就能夠成為良好的補充。ctDNA的優勢是檢測會非常方便,但很難確定是否是腫瘤來源,而CTC的檢測雖然相對困難,但是在其上面可以實現的分子分析的種類卻非常多。總的來講,以上檢測手段各具優缺點,如果能將其合理的結合起來來使用使它們互為補充,就會為患者提供更加全面的信息,從而使得患者的個體化治療變得更加精確。

期待未來能有更多的學者加入到講者的隊伍中來,大家一起分享觀點,交流學術,為腫瘤規范化的個體治療以及轉化醫學研究的開展,貢獻我們的力量。

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